O efeito da restrição calórica na longevidade

 A restrição calórica (RC) é uma das formas de intervenção nutricional mais amplamente discutida para se estender o tempo de vida em uma variedade de espécies, inclusive seres humanos. A RC parece reduzir a incidência de doenças relacionadas à idade. O mecanismo clássico que poderia explicar o efeito do consumo calórico no envelhecimento está relacionado à redução da gordura corporal e à sinalização da insulina, somada às espécies reativas de oxigênio produzidas durante a respiração que causam danos oxidativos ao DNA e ao RNA das células, promovendo o processo de envelhecimento e o aumento do risco de doenças. No entanto, o efeito da RC na longevidade em humanos ainda não está bem estabelecido e mais estudos são necessários para que os mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelos efeitos terapêuticos da restrição calórica sejam elucidados. Além disso, é necessário diferenciar os efeitos benéficos da restrição calórica daqueles relacionados a hábitos alimentares saudáveis. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):667-72. Descritores Restrição calórica; envelhecimento; estresse oxidativo; doenças crônicas ABSTRACT Calorie restriction (CR) is the most evaluated nutritional intervention to increase lifespan in a variety of animal species, including human beings. CR has also been shown to delay the onset or reduce the incidence of many age-related diseases. The mechanism that could explain the effect of calorie intake on aging is related to the reduction of body fat and insulin signaling as well as reactive oxygen species produced during breathing. These phenomena cause oxidative damage to DNA and RNA promoting the process of aging and increasing the risk of illnesses. However, the effect of CR on longevity in human beings is not fully established and further studies are necessary in order to identify the molecular and cellular mechanisms for the therapeutic effect of RC. Moreover, it is necessary to set up the differences between the beneficial effects of caloric restriction from those related to dietary healthy habits. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):667-72. Keywords Caloric restriction; aging; oxidative stress; chronic disease 1Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo (FSP/USP), São Paulo,SP, Brasil Correspondência para: Ligia Araújo Martini Departamento de Nutrição, Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo Av. Doutor Arnaldo, 715, 2o andar 01246-904 – São Paulo, SP, Brasil Imartini@usp.br Recebido em 12/Mai/2009 Aceito em 18/Mai/2009 Introdução O processo de envelhecimento é complexo e associase a uma perda gradual das funções fisiológicas regulada por fatores genéticos e ambientais. A restrição calórica (RC), definida como uma redução da ingestão calórica abaixo do ad libitum, sem desnutrição, é uma das formas de intervenção nutricional mais amplamente discutidas para se estender o tempo de vida em uma variedade de espécies, inclusive mamíferos (1-3). Estudos em modelos animais associam a RC a uma menor incidência de doenças relacionadas à idade, tais como doenças cardiovasculares, câncer e diabetes (1-3), no entanto, os efeitos da RC em seres humanos ainda não estão bem estabelecidos (4,5). Sendo assim, esta revisão visa a elucidar as principais evidências dos efeitos da RC sobre a longevidade do ponto de vista endocrinometabólico. Hipóteses do mecanismo de atuação da restrição calórica na longevidade O mecanismo biológico responsável pelo efeito da restrição calórica na longevidade ainda é desconhecido, no entanto, algumas hipóteses têm sido propostas, tais Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 668 Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5 Restrição calórica e longevidade como: hipótese da redução da gordura corporal e sinalização da insulina, e hipótese da redução da produção de espécie reativa de oxigênio e atenuação dos danos oxidativos (6). Hipótese da redução da gordura corporal e sinalização da insulina A alteração fisiológica, importante durante a restrição calórica, é iniciada com a redução da concentração de glicose no sangue ocasionada pela baixa ingestão de energia proveniente da dieta. Isto levará a uma diminuição da produção de insulina pelas células ß do pâncreas e, consequentemente, a uma diminuição do depósito de tecido adiposo, principalmente tecido adiposo branco (7). Pesquisas recentes têm demonstrado que o depósito de gordura (tecido adiposo branco) tem outras funções além de estocar gordura (8,9). Tecido adiposo branco é um órgão endócrino, que produz hormônios ativos em todo o organismo como: fator de necrose tumoral-α (TNF-α), resistina, adiponectina e leptina (10). A altera- ção do depósito de gordura, principalmente o tecido adiposo branco, poderia modificar a secreção desses hormô- nios, como liberar maior concentração de adiponectina e menor concentração de TNF-α, melhorando a sensibilidade à insulina em diversos tecidos, como o muscular e o hepático. Essas mudanças endocrinometabólicas poderiam promover maior expectativa de vida (11,12). Hipótese da redução da produção de espécie reativa de oxigênio e atenuação dos danos oxidativos As espécies reativas de oxigênio são formadas pela respiração celular. De todo o oxigênio utilizado pelas células na respiração, cerca de 2% dos átomos ficarão apenas parcialmente reduzidos por aceitar um só elétron. As principais espécies reativas de oxigênio resultantes são o ânion superóxido (O2 - ), o peróxido de hidrogênio (H2 O2 ) e o radical hidroxil (OH- ) que muito reativas e que, por isso, oxidam parcialmente com outras moléculas que se encontrem próximas, tais como lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Além disso, as espécies reativas de oxigênio ativam um fator transcricional pró-inflamatório denominado NF-κB, responsável pela transcrição de proteínas pró-inflamatórias como TNF-α e inteterleucinas 1, 2 e 6. (13-15). Os danos oxidativos, como a ativação de genes pró- inflamatórios, causados por essas espécies reativas de oxigênio estão fortemente relacionados ao envelhecimento e à patogênese de diversas doenças crônicas não transmissíveis, como aterosclerose, diabetes, artrite reumatoide, desordens neurodegenerativas e câncer (16). O mecanismo pelo qual a restrição calórica diminui a formação das espécies reativas de oxigênio ainda não está estabelecido; no entanto, a RC parece promover melhora nos danos oxidativos, como a supressão da expressão e a ativação do NF-κB. Além disso, melhora o sistema de reparação do DNA celular (15). Teorias moleculares do mecanismo de atuação da restrição calórica na longevidade Muitos dos efeitos da restrição calórica parecem ser mediados pela regulação dos genes envolvidos no reparo celular, na resistência ao estresse e na proteção contra danos oxidativos, assim como genes responsáveis pela redução na mediação da inflamação e na prevenção de algumas alterações da expressão gênica que ocorrem com a idade (17,18). Algumas teorias surgiram e vários caminhos de sinalização celular têm sido relacionados à longevidade. Uma das primeiras vias de sinalização proposta foi a diminuição das concentrações de glicose determinada pela adenosina monofosfato cíclico (AMP cíclico), dependente da via da proteína quinase A (PKA), a qual sinaliza a disponibilidade da glicose para células (19). Outra via de sinalização foi encontrada em leveduras, nas quais se descobriu que o efeito determinante da longevidade era mediado pela indução de um gene chamado silent information regulator 2 (regulador de informação silenciosa, ou apenas Sir2) que codifica uma enzima, a histona desacetilase dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) (20). Estudos de proteômica comparada mostraram que a Sir2 pertence a uma classe de proteínas chamadas sirtuínas. Em mamíferos, há sete genes de sirtuínas, e a sirtuína 1 (SIRT1) é a mais parecida com Sir2 (21). Sabe-se que, em mamíferos, a restrição calórica aumenta as concentrações de SIRT1 e sua expressão, enquanto a atividade biológica parece mediar a atividade de importantes reguladores de transcrição do metabolismo como forkhead transcription factor (FOXO1), peroxisome prolifarator-activated receptor α (PPARα), peroxisome prolifarator-activated receptor γ (PPARγ), PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) (22). No fígado, a SIRT1 desacetecila e ativa PGC-1α, que interage com FOXO1, no qual induz a ativação da gliconeogênese e diminui a glicólise (23). No tecido muscular, a SIRT1 Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5 669 Restrição calórica e longevidade ativa PGC-1α, induzindo a biogênese mitocondrial e aumentando a oxidação de ácidos graxos (23). No tecido adiposo branco, suprime a atividade transcricional do PPARγ, levando ao aumento da mobilização de gordura e à diminuição da adipogênese (24). As SIRT3 e SIRT4 parecem desempenhar papéis importantes no funcionamento da mitocôndria. Na presença de restri- ção calórica, ocorre a ativação da nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) que catalisa a síntese de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). Concentrações elevadas de NAMPT levam ao aumento mitocondrial de NAD+ que promove a proteção ao estresse genotóxico e morte celular (24). O papel preciso das sirtuínas na regulação da longevidade ainda não está totalmente elucidado, mas os estudos realizados até agora mostraram que essas proteínas apresentam papel fundamental na determinação da longevidade. Restrição calórica em modelos animais Em 1935, McCay e cols. publicaram pela primeira vez o efeito da restrição calórica (RC) em ratos. O estudo observou que, quando a restrição calórica era executada após a puberdade, os ratos apresentavam vida prolongada e atenuação das severidades de doenças crônicas (25). Sabe-se que, em roedores, a redução calórica de 30% a 60% menos que o ad libitum imediatamente após a puberdade (seis meses) causou um aumento proporcional de 30% a 60% na expectativa de vida máxima, enquanto uma redução de 44% na ingestão calórica na idade adulta (12 meses) estendeu a expectativa de vida máxima em somente 10% a 20% (26). Estudos conduzidos em camundongos atestaram que a restrição calórica aumenta a longevidade impedindo ou retardando a ocorrência das doenças crônicas como: arteriosclerose, cardiomiopatia, diabetes, doenças autoimunes, câncer, Alzheimer e Parkinson (27-31). Camundongos transgênicos com elevada concentra- ção de hormônio do crescimento mostraram que a restrição calórica parece promover alterações nas adipocinas, pois foram observados aumento da adiponectina e diminuição nos níveis séricos de interleucina-6 (IL-6), triacilgliceróis, colesterol e melhor sensibilidade à insulina (27). Outro estudo realizado por Guo e cols., em 2002, observou que camundongos homozigotos para a apolipoproteína E (ApoE (-/-)) que se alimentavam com uma dieta restritiva em calorias (60% menos que o ad libitum) tinham diminuição significativa nas lesões ateroscleróticas quando comparados a camundongos que não foram submetidos à restrição calórica. Além disso, camundongos (ApoE (-/-)) com restrição caló- rica apresentavam diminuição significativa do estresse oxidativo na parede da aorta, contribuindo para um efeito antiaterogênico (28). Estudos avaliando o efeito da restrição calórica no sistema imune parecem ser dependentes da ativação de linfócito T e macrófagos, pois ambos são responsáveis pelo tipo e extensão da resposta imune. Em modelos animais, a restrição calórica parece retardar o início das doenças autoimunes dependentes de linfócito-T e macrófagos como artrite reumatoide e lúpus eritomatoso sistêmico. Estudo em modelo animal para lúpus eritomatoso sistêmico e com doença renal como desfecho observou que a restrição calórica de 40%, quando iniciada com seis semanas de vida, retardava o aparecimento da doença renal autoimune em 30% (29). A restrição calórica parece diminuir a neurodegeneração no cérebro causada pela doença de Alzheimer e Parkinson (30,31). Estudo realizado em primatas induzidos à doença de Parkinson demonstrou menor déficit motor naqueles com restrição calórica de 30% quando comparados a primatas que ingeriram uma dieta normal. Na análise neuroquímica, observou-se também que as concentrações de dopamina e de dois de seus metabólitos estavam mais elevadas no grupo com restrição calórica (30). Patel e cols. examinaram o efeito da restrição caló- rica com duração de 6 a 14 semanas em camundongos transgênicos para a doença de Alzheimer. Houve diminuição substancial de 50% na imunorreatividade da beta-amioide, peptídeo que se acumula na massa cerebral nesta doença (31). Restrição calórica em humanos Ainda não está estabelecido se a restrição calórica teria o mesmo efeito benéfico sobre a longevidade de humanos que tem sobre os animais. Sabe-se que a restrição calórica dispara um mecanismo de proteção da vida em animais de vida curta, tais como roedores, que permite que sobrevivam a períodos de escassez alimentar. Contudo, a existência desse mesmo mecanismo em humanos não é conhecida. Entretanto, a escassez de comida durante a Segunda Guerra Mundial foi associada a uma diminuição de mortalidade por doença coronariana em países europeus (32). Um estudo foi feito na Biosfera 2, local projetado para ser autossuficiente e ecologicamente controlado, Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. 670 Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5 em que oito participantes ficaram enclausurados durante dois anos. Durante 18 meses, esses participantes tiveram uma dieta com restrição da ingestão calórica de 22% (2.500 kcal/dia para 1.925 kcal/dia). Observou-se redução do índice de massa corporal, além de redução de fatores de risco metabólicos para doenças coronarianas, tais como perfil lipídico e pressão sanguínea (33). Resultados de estudos (34-36) realizados nos membros da Caloric Restriction Society, isto é, pessoas que fazem restrição calórica por livre arbítrio, foram publicados recentemente. O grupo de restrição calórica tinha um consumo de 1.800 kcal/dia (30% menos caloria quando comparado à dieta típica americana, pareado para sexo e idade). Essa limitação durou aproximadamente seis anos e meio. Além da restrição calórica, era realizada uma dieta baseada na alta ingestão de frutas, vegetais, leite e derivados, proteína derivada da soja e baixo consumo de alimentos refinados. Os dados foram comparados com os dados de um grupo que seguia uma alimentação típica americana. Foi observado que o grupo com restrição calórica tinha menor porcentagem de gordura corporal, pressão sanguínea sistólica e diastólica menor, assim como melhor perfil lipídico, aumento da sensibilidade à insulina, baixos níveis de marcadores inflamatórios e baixa concentração de triiodotironina. Um programa de pesquisa denominado CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake), ainda em andamento, que envolve três centros de estudos: Tufts University, Pennington Biomedical Research Center e Washington University, está sendo realizado a fim de estudar melhor o efeito da restrição calórica em humanos (37-41). A fase 1 do estudo consiste em três estudos pilotos para determinar a viabilidade de se investigar o efeito da restrição calórica em pessoas da comunidade, vivendo livremente. O estudo na Universidade de Tufts teve 12 meses de duração com 25% de restrição calórica da dieta, com indivíduos (homens e mulheres) entre 24 e 42 anos de idade, saudáveis e com sobrepeso (IMC 25 a 29,9 kg/m2 ). O estudo em Pennington também teve 12 meses de duração com 25% de restrição calórica em homens e mulheres saudáveis entre 25 e 50 anos de idade. O estudo da Universidade de Washington envolveu homens e mulheres saudáveis e com sobrepeso, entre 50 e 60 anos de idade e com duração de 12 meses com 20% de restrição calórica. Os resultados da fase 1 em Pennington, após seis meses de duração, apenas apresentaram diminuição de 10% do peso corporal, diminuição significativa da temperatura corporal, na triiodotiroxina (T3), gordura corporal, tecido adiposo visceral e tecido adiposo subcutâneo, tamanho da célula adiposa, gordura intra-hepática, insulina de jejum e melhora significativa da sensibilidade à insulina (37-39). Os resultados da fase 1 em Washington com 12 meses de duração foram: redução de 10,7% no peso corporal e diminuição do IMC de 27,2 para 24,4 kg/m2 . Houve também uma redução significativa da gordura corporal, gordura visceral, gordura subcutânea abdominal, concentração de leptina, insulina e glicemia de jejum. A sensibilidade à insulina também aumentou significativamente em resposta à restrição calórica (40,41). A fase 2 do projeto CALERIE envolvendo os mesmos centros de pesquisas já está em andamento. Essa fase terá duração de 24 meses e uma maior inclusão de indivíduos eutróficos e saudáveis, com idade entre 25 e 40 anos, com 25% de restrição calórica. Os resultados dessas pesquisas serão finalizados no ano de 2011. Embora a restrição calórica pareça ser benéfica e os resultados fornecidos pelos estudos demonstrem vantagens para o sistema cardiovascular e metabolismo da glicose e lipídeos, um estudo avaliando a massa óssea observou diminuição significativa da densidade mineral óssea total do quadril (-2,2%) e na densidade mineral óssea da coluna lombar (-2,2%) em comparação a indivíduos saudáveis (42). A restrição calórica está associada, ainda, à diminui- ção no metabolismo energético e à redução da taxa do metabolismo basal; no entanto, esse efeito é controverso, pois poderia estar relacionado à perda de peso e adaptação metabólica dos tecidos muscular e adiposo (43). Além disso, não é possível determinar um ponto de corte seguro para restrição calórica, uma vez que há diferentes fatores que a influenciam como, por exemplo: composição corporal, diferença do gasto energético total segundo estágio de vida e gênero e a duração da restrição calórica (44). Adicionalmente, para se avaliar o real efeito da restrição calórica na longevidade, seria necessário caracterizar e identificar novos marcadores do envelhecimento que estejam relacionados à adaptação do sistema neuroendócrino, prevenção da inflamação e proteção contra os prejuízos do estresse oxidativo que poderiam ajudar a predizer morbidade e mortalidade na população em geral (45). Por outro lado, os efeitos benéficos observados nos estudos em humanos podem também estar relacionados a hábitos alimentares e de vida mais saudáveis. Portanto, seria necessário comparar, idealmente por meio de ensaios Restrição calórica e longevidade Copyright© ABE&M todos os direitos reservados. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5 671 clínicos randomizados, o efeito da redução na ingestão alimentar e a alteração na qualidade da dieta, uma vez que ambos parecem ser concomitantes. Mesmo que a restri- ção calórica pareça aumentar a expectativa de vida e maximizar a longevidade humana, a adesão à restrição calórica por período de tempo prolongado seria incerta (44). Conclusão O efeito da restrição calórica na longevidade em humanos ainda não está bem estabelecido. As informa- ções disponíveis sugerem que a redução de 20% a 30% de calorias na dieta parece diminuir o risco de desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis; no entanto, mais estudos são necessários para que os mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelos efeitos terapêuticos da restrição calórica sejam identificados. Além disso, é necessário diferenciar os efeitos benéficos da restrição calórica daqueles relacionados a hábitos alimentares e de vida saudáveis. Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse cientificos neste estudo.

Postado por Carlos PAIM